Danno epatico alcol-indotto, il futuro della cura dalla modulazione della flora batterica intestinale
DANNO EPATICO ALCOL-INDOTTO, IL FUTURO DELLA CURA DALLA MODULAZIONE DELLA FLORA BATTERICA INTESTINALE
L'abuso di alcol produce cambiamenti qualitativi e quantitativi nella flora intestinale che infine portano a lesioni epatiche alcol-indotte. Agire sulla flora intestinale attraverso l’azione di antibiotici, probiotici, prebiotici e agenti simbiotici, in aggiunta all’astinenza da alcol, puo’ migliorare il danno epatico alcol-indotto.
Questo è quanto riportato da una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Alimentary Pharmacology and Therapeutics che ha coinvolto un gruppo di ricercatori italiani del Policlinico Gemelli e dell’Università Cattolica di Roma.
L'abuso di alcol rappresenta la causa più comune di malattia epatica nei paesi occidentali.
L’alcol comporta danni alla mucosa, alterazioni quantitative e qualitative della flora intestinale (eccessiva crescita batterica a livello di piccolo intestino e disbiosi), e aumento della permeabilità intestinale, con conseguente traslocazione di endotossine e altri prodotti batterici nel flusso sanguigno portale. I prodotti batterici stimolano il rilascio di mediatori pro-infiammatori come le specie reattive dell'ossigeno (ROS), leucotrieni, chemochine e citochine (TNF-a esempio e IL-1ß) esercitando insulto sulle cellule con conseguente infiltrazione infiammatoria e fibrosi del fegato, ed eventualmente di altri organi.
Studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato che il consumo di alcol influisce sulla quantità e composizione della flora intestinale. Inoltre, la flora intestinale gioca un ruolo importante nella patogenesi delle lesioni epatiche alcol-indotte.
I ricercatori del Policlinico Gemelli e dell’Università Cattolica di Roma hanno revisionato la letteratura ad oggi presente sull’argomento al fine di analizzare più a fondo il rapporto tra la somministrazione di alcol e le modifiche della flora intestinale, il suo coinvolgimento nella patogenesi della malattia epatica alcolica, e come la modulazione della flora intestinale possa diventare un obiettivo per il trattamento della malattia epatica alcolica (ALD).
Gli articoli sono stati identificati utilizzando la banca dati PubMed inserendo termini chiave e selezionando articoli scientificamente rilevanti.
Come si arriva al danno indotto da alcol
ALD rappresenta un ampio spettro di danno epatico, che vanno dalla semplice steatosi a steatoepatite, cirrosi e le sue complicanze (ad esempio il carcinoma epatocellulare), che si sviluppano in pazienti con abuso cronico di alcol.
Oltre agli effetti di fattori ambientali sulla patogenesi dell’ALD, negli ultimi anni evidenze crescenti suggeriscono l'importanza di cambiamenti alcol-indotti sulla flora intestinale. La disbiosi correlata all'abuso di alcol, in particolare l'aumento dei Proteobacteria , possono indurre una infiammazione della mucosa intestinale. Inoltre, l’abuso cronico di alcol può causare la proliferazione batterica intestinale e aumentare la permeabilità intestinale.
Entrambe le alterazioni potrebbero aumentare la traslocazione batterica dal lume intestinale al sangue portale con una massiccia esposizione del parenchima epatico ai lipopolisaccaridi (LPS).
LPS sono in grado di stimolare i recettori dell'immunità innata, come i recettori Toll-like e CD14, che attivano le cellule stellate epatiche e le cellule di Kupffer, con il conseguente rilascio di mediatori pro-infiammatori, come ROS, leucotrieni, chemochine e citochine (ad esempio, TNFa e IL-1ß), che contribuiscono infine a danni al fegato e prolungare l'infiammazione in pazienti affetti da alcolismo cronico. Alterazioni quantitative e qualitative del microbiota portano ad alte concentrazioni di LPS nel sangue portale rappresentano un danno per gli epatociti, già danneggiati dall’ esposizione cronica all’ alcool.
In particolare, secondo alcuni studi, l'effetto della flora intestinale sembra giocare un ruolo importante nella patogenesi dell’ ALD.
I primi dati clinici sul coinvolgimento della flora intestinale nella patogenesi dell’ ALD hanno mostrato una concentrazione significativamente più alta di endotossine nel sangue in pazienti affetti da cirrosi alcolica rispetto ai pazienti affetti da cirrosi epatica non alcolica.
Questa prova è stata sostenuta da uno studio preclinico condotto da Adachi in ratti nella cui alimentazione c’era l’alcol: il trattamento antibiotico è stato in grado di prevenire l'insorgenza di danno epatico indotta da alcol. Inoltre, Campos Canesso e collaboratori hanno dimostrato che la somministrazione di alcol a topi senza infezione è associata alla assenza di infiammazione epatica e lesioni.
Questi risultati preliminari indicano che l'alcol da solo non è sufficiente per lo sviluppo della malattia epatica, e che è necessaria la presenza di alterazioni microbiche.
Più recentemente, è stato dimostrato che l'abuso cronico di alcol altera la funzione della barriera intestinale, che può migliorare la traslocazione di tossine batteriche, contribuendo così a processi infiammatori nell’ ALD.
Insomma, gli studi analizzati in questa review hanno dimostrato come l'alterazione della flora intestinale è coinvolta nella patogenesi dell’ ALD e può anche influenzare il rischio di sviluppare gravi complicazioni (peritonite batterica spontanea) che hanno prognosi infausta.
Anche se sono necessari ulteriori studi per capire e chiarire questo rapporto, queste evidenze suggeriscono che flora intestinale potrebbe essere un obiettivo terapeutico per il trattamento dell’ALD.
Microbiota come target per il trattamento della malattia epatica alcolica
Nella pratica clinica, la pietra angolare del trattamento di ALD è quello di raggiungere e mantenere l'astinenza alcolica complessiva a lungo termine. Tuttavia, vi è un sottogruppo di pazienti ALD (circa 5-15%), che mostra progressione verso la fibrosi e la cirrosi nonostante totale astinenza alcol. La modulazione terapeutica della flora intestinale in aggiunta alla totale astinenza alcol potrebbe essere una strategia aggiuntiva per il trattamento dell’ ALD con lo scopo di prevenire o ritardare il danno epatico.
Antibiotici
Allo stato attuale, alcune evidenze umane preliminari indicano che gli antibiotici e probiotici sono efficaci per ridurre la popolazione di batteri Gram-negativi e per evitare lesioni al fegato indotta da alcol e la progressione della malattia epatica.
Ci sono pero’ pochi studi sull’uomo che indagano il ruolo degli antibiotici nei pazienti con ALD.
La paura di complicazioni legate alla somministrazione di antibiotici a lungo termine (ad esempio di resistenza e effetti collaterali epatici) sono i motivi principali della mancanza di studi in materia di trattamento antibiotico in pazienti con ALD.
In questo contesto, rifaximina, antibiotico orale non assorbibile con ampio spettro di attività antimicrobica, è stato utilizzato nell’ ALD e approvato per il trattamento a lungo termine dell’encefalopatia epatica nei pazienti con cirrosi epatica. Tre studi condotti in pazienti con cirrosi alcolica ha mostrato che il trattamento con rifaximina migliora emodinamica sistemica e funzione renale, la trombocitopenia correlata alla cirrosi e la sopravvivenza, la riduzione del rischio di sviluppare complicanze dell'ipertensione portale.
Secondo le conclusioni di questi studi, considerando il minimo assorbimento intestinale di rifaximina, si può ipotizzare che l'effetto della rifaximina in pazienti con ALD è legate alla “decontaminazione” intestinale. Tuttavia per confermare questi risultati preliminari, sono necessari studi clinici randomizzati con grande dimensione del campione a chiarire il ruolo degli antibiotici e, in particolare, della rifaximina nel trattamento dell’ALD.
(...omissis...)
Vassallo G. et al. Review article: alcohol and gut microbiota - the possible role of gut microbiota modulation in the treatment of alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(10):917-27. doi: 10.1111/apt.13164. Epub 2015 Mar 23.
Emilia Vaccaro
copia integrale del testo si può trovare al seguente link: http://www.pharmastar.it/?cat=30&id=18658
(Articolo pubblicato dal CUFRAD sul sito www.alcolnews.it)