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La cocaina induce alterazioni epigenetiche e di espressione genica cerebrale

La cocaina determina alterazioni neurochimiche del recettore oppioide kappa (KOP) e del precursore del suo ligando, la prodinorfina (pDYN), della pronocicettina/orfaninaFQ e del recettore della nocicettina (pN/OFQ-NOP), la cui sequenza è strettamente legata a quella dei recettori KOP. Entrambi questi sistemi giocano un ruolo importante nei meccanismi di gratificazione e di elaborazione dello stimolo durante la dipendenza, modulando l'attivazione del sistema dopaminergico indotto dalla sostanza a livello delle aree cerebrali mesocortico-limbiche. Tali sistemi sono anche coinvolti nella regolazione dei meccanismi di stress correlati alla dipendenza e svolgono un opposto tipo di controllo nella mediazione dei parametri fisiologici.

Lo scopo di questo lavoro è stato quello di indagare le alterazioni dell'espressione genica dei componenti del sistema dinorfinergico e nocicettinergico nel nucleo accumbens (NA) e nella parte mediale e laterale dei nuclei caudato e putamen (rispettivamente mCPu and lCPu) in ratti trattati con cocaina mediante somministrazione sottocutanea. Inoltre, sono state studiate le modificazioni istoniche dei marker H3K4me3 (di tipo attivante) e H3K27me3 (di tipo repressivo) a livello del promotore dei recettori pDYN, KOP, pN/OFQ e NOP. 

I risultati mostrano che la cocaina induce una sovra regolazione dell'espressione genica della pDYN nell'NA e nel lCPu, mentre ne determina una sotto regolazione nell'mCPu. Non si osservano modificazioni a carico del recettore KOP. Inoltre, l'esposizione a cocaina riduce l'espressione genica della pN/OFQ nell'NA e nel lCPu, mentre i livelli di mRNA del NOP sono aumentati in misura significativa nell'NA e ridotti nell'lCPu.Lo studio delle modificazioni istoniche ha evidenziato alterazioni significative dei livelli di H3K4me3 e H3K27me3 nel promotore dei recettori pDYN, pN/OFQ e NOP. Tali risultati contribuiscono a definire il ruolo dei recettori endogeni pDYN-KOP e pN/OFQ-NOP sui meccanismi di neuroplasticità indotti dall’uso cronico di cocaina.

Per la prima volta sono rese evidenti le modificazioni degli istoni che sottendono ad alterazioni dell’espressione genica indotte dalla cocaina sulla regolazione della trascrizione di specifici geni. Il presente lavoro suggerisce come tali meccanismi siano, in parte, responsabili dei fenomeni di plasticità a lungo termine indotti dalla cocaina sulle strutture cerebrali.


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(Articolo pubblicato dal CUFRAD sul sito www.alcolnews.it)